Использование ряда интермедиатов цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) в экспериментальной фармакотерапии и лечебной практике связано с их важной ролью в обмене, поскольку они могут быть источниками энергии, субстратами для синтеза, могут изменять направление метаболических потоков в клетке и на уровне организма.
В основе использования янтарной кислоты и ее солей лежат:
- дефицит сукцинил-КоА;
- повышение при ишемии органов и других патологических состояниях проницаемости клеточных и митохондриальных мембран для интермедиатов цикла Кребса;
- повышение резистентности окислительных систем митохонд-рий, “загруженных” субстратами ЦТК, к гипоксической альтерации.
У нормотензивных кроликов янтарнокислый натрий, вводимый в дозе 100 мг/кг массы в течение 7 дней через рот, приводит к значительному накоплению пирувата в тканях кровеносных сосудов при отсутствии заметных изменений содержания лактата в стенке артерий и полых вен. Относительное увеличение содержания пирувата превышает изменение содержания лактата. Наиболее вероятным объяснением увеличения концентрации пирувата при введении янтарнокислого натрия представляется усиление образования фосфоенолпирувата в быстром кластере ЦТК. Увеличение содержания пирувата сопровождается понижением отношения лактат/пируват в цитоплазме вазомиоцитов. Под влиянием янтарнокислого натрия уменьшается количество лактата в ткани сердца контрольных крыс, падает уровень пирувата. В стенке аорты уменьшение содержания лактата не сопровождается изменением уровня пирувата. Как и у кроликов, в тканях крыс изменяется интенсивность окислительного метаболизма под влиянием препарата. Неоднозначные изменения баланса метаболитов пои введении янтарнокислого натрия могут быть обусловлены различиями в образовании фосфоенолпирувата в тканях кроликов и крыс.
Наблюдаемые после введения янтарнокислого натрия изменения в балансе катехоламинов: накопление адреналина стенкой крупных магистральных кровеносных сосудов у кроликов, норадреналина тканями сонной артерии и грудного отдела аорты, адреналина тканями сердца и надпочечниками у крыс, — могут быть обусловлены усилением синтеза катехоламинов в хромаффинной ткани из-за прямого энергизующего действия янтарнокислого натрия на митохондоии клеток. Увеличение содержания катехоламинов является важным звеном опосредованного метаболического влияния янтарнокислого натрия. Янтарнокислый натрий вызывает значительное накопление пирувата в тканях кровеносных сосудов кроликов с питуитриновой гипертензией, глюкозы в стенке аорты, падение уровня лактата во всех кроме бедренной артерии, сосудистых сегментах. Заметен сдвиг цитоплазматического отношения лактат/пируват в вазомиоцитах в сторону аэробизации.
Увеличение содержания пирувата является характерным тестом действия янтарнокислого натрия при метаболическом ацидозе. Подобное хотя и выраженное в иной степени, действие препарата отмечается у крыс с питуитриновой гипертензией, у которых пол влиянием янтарнокислого натрия в тканях сердца и аорты накапливается пируват. У крыс в отличие от кроликов уровень лактата заметно повышается в тканях сердца и аорты. Препарат нормализует редокс–систему пиридиновых нуклеотидов в кардио и вазомиоцитах. Аденилатный энергетический заряд в клетках сердца восстанавливается до контрольной величины.
Янтарнокислый натрий действует более благоприятно на обмен в сердце в сравнении с аортой у крыс с питуитриновой гипертензии Если в сердце уровень адреналина нормализуется, то в стенке аорты отмечается увеличение содержания катехоламина на фоне увеличения количества адреналина и норадреналина в тканях надпочечников. Препарат не обладает “пируватогенным” эффектом на фоне исходного накопления пирувата сосудистой тканью кроликов рено–васкулярной гипертензией. Несмотря на аэробный сдвиг НАД/НАДН в цитозоле вазомиоцитов кроликов с указанной патологией, значительное падение уровня неорганического фосфата и пула аденилатов в сосудистой стенке не позволяет говорить высокоэнергетическом состоянии системы.
При лечении янтарнокислым натрием (100 мг/кг массы 7 дней) крыс с рено–васкулярной гипертензией наблюдается прирост содержания пирувата и заметное падение уровня лактата в сосудистой стенке. В ответ на введение препарата крысам с ДОКСА–солевой гипертензией уровень пирувата понижается в аорте при росте количества лактата в сердце и крови. Нормализуется уровень неорганического фосфата в сердце. Баланс норадреналина в стенке аорты, нарушенный в результате развития патологии, не восстанавливается при введении янтарнокислого натрия. Рост содержания адреналина и норадреналина в надпочечниках не приводит к накоплению адреналина в сердце и аорте. При этом уровень норадреналина в сердце повышается. При стресс–индуцируемой гипертензии у крыс введение янтарнокислого натрия способствовало уменьшению содержания пирувата и лактата в тканях сердца и аорты. У крыс с питуитриновой гипертензией Янтарнокислый натрий восстанавливает уровень внутриклеточного и тотального Na на фоне сохранения низкого содержания К в клетке, увеличивает связывание Са и Mg+ внеклеточными структурами, повышает общее содержание указанных катионов в сердце. Нормализуя уровень Na в клетке и плазме, препарат усиливает внеклеточное связывание Na у крыс с ДОКСА–солевой гипертензией. Ослабляется внеклеточное связывание Са, усиливается связывание Mg+. Введение кроликам с питуитриновой гипертензией комбинации папаверина (1 мг/кг массы 7 дней подкожно) и янтарнокислого натрия значительно изменяет характер обменных процессов в сосудистой ткани гипертензивных животных. В стенке кровеносных сосудов повышается уровень пирувата, лактата, глюкозы при нормализации содержания неорганического фосфата и аэробном сдвиге редокс-системы НАД/НАДН. “Пируватогенное” действие янтарнокислого натрия проявляется и при комбинировании его с папаверином. Оценка метаболической эффективности янтарнокислого натрия подтвердила способность нового препарата устранять метаболический ацидоз, возникающий в сосудистой стенке при экспериментальной гипертензии различного генеза. Полученные данные об увеличении содержания пирувата в тканях животных после введения им янтарнокислого натрия использованы для обоснования включения этого препарата в комплекс средств лечения при гипертензивных состояниях.
Рачков А.К., Рачкова М.А.
Рязанский сельскохозяйственный институт
|
